我所關(guān)于PD-L1靶向單域抗體PET分子探針研究取得新進(jìn)展

    近日，我所創(chuàng )新藥物研究中心團隊在學(xué)術(shù)期刊《Journal of Pharmaceutical Analysis》（IF:14.026）上發(fā)表《PD-L1靶向單域抗體PET分子探針的定點(diǎn)標記及成像應用》一文。本研究利用單域抗體CDV-Nb109中特定氨基酸中的巰基特異性定點(diǎn)偶聯(lián)雙功能螯合劑Maleimide-NODA，成功制得結構均一的PD-L1靶向PET探針68Ga-NODA-CDV-Nb109。

圖1  文章截圖

    近年來(lái)，腫瘤免疫療法在臨床上取得了巨大的成功，尤其是基于程序性細胞死亡蛋白受體1及其配體（PD-1/PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已在多種惡性腫瘤中展現出顯著(zhù)的治療效果，是一種革命性的抗腫瘤療法。然而，并非所有腫瘤患者都對該治療有響應，研究表明患者的預后與其腫瘤部位PD-(L)1的表達水平有關(guān)。因此，精準檢測PD-(L)1的表達，可以用來(lái)篩選最有可能對靶向PD-(L)1免疫治療作出反應的患者。

    目前臨床檢測PD-L1表達水平還是以免疫組化(IHC)為主，IHC是一種侵入性檢測，僅在特定時(shí)間檢測局部腫瘤組織中的PD-L1表達量。由于腫瘤的空間和時(shí)間異質(zhì)性，IHC很難檢測整個(gè)治療過(guò)程中PD-L1表達的輕微變化。此外，惡性腫瘤中PD-L1表達的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復雜的過(guò)程，可能與治療干預有關(guān)，如放療、化療、干擾素-γ等，IHC無(wú)法提供實(shí)時(shí)、全面的檢測結果，使其在臨床應用中受到一定限制。

    單域抗體，分子量大小為15KD左右，僅為全長(cháng)抗體的1/10。由于其保留了抗原結合活性，且具有分子小、穩定性高、體內組織滲透性好、可溶性好、低免疫原性、易表達、易改造等優(yōu)點(diǎn)，可以作為靶向示蹤分子，結合PET對腫瘤進(jìn)行分子特異性顯像。研發(fā)團隊前期開(kāi)發(fā)的基于單域抗體Nb109的示蹤劑68Ga-NOTA-Nb109，可以快速識別PD-L1陽(yáng)性的腫瘤，獲得清晰的PET影像結果。但由于Nb109結構里含有三個(gè)賴(lài)氨酸，在制備過(guò)程中無(wú)法控制金屬螯合劑和抗體之間的偶聯(lián)，因此有必要做進(jìn)一步的優(yōu)化。

    本研究試驗是采用位點(diǎn)特異性放射性標記技術(shù)在68Ga-NOTA-Nb109結構上插入一個(gè)三肽序列（半胱氨酸、天冬氨酸和纈氨酸，即CDV），獲得新的示蹤劑68Ga-NODA-CDV-Nb109，并對其體內穩定性、靶向特異性、親和力及藥代動(dòng)力學(xué)等做了全面系統的評估。

圖2  圖文摘要

圖3 探針68Ga-NODA-CDV-Nb109的放射標記及穩定性評價(jià)

    在本研究中，應用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)制備PD-L1靶向PET成像示蹤劑68Ga-NODA-CDV-Nb109，具有較高的放射化學(xué)產(chǎn)率、放射化學(xué)純度和穩定性。它不僅可以無(wú)創(chuàng )、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、準確、地檢測 PD-L1表達，還可以靈敏地監測因化療藥物引起的PD-L1表達上調的變化。因此，采用該示蹤劑進(jìn)行PET成像有助于篩選可能從抗PD-L1免疫治療中獲益的患者并監測治療效果，同時(shí)也可為制定個(gè)性化治療方案或調整免疫治療/化療方案等提供臨床指導。（創(chuàng )新藥物研究中心）